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抗肿瘤药物市场取得重大进展。FDA肿瘤药物专家咨询委员会(ODAC)日前一致推荐批准诺华CAR-T疗法Tisagenlecleucel(CTL-019)上市。FDA将于10月3日前依据专家意见做出最终审批决定。CTL-019大概率将成为全球首个上市的CAR-T疗法新药,将对行业发展产生重大影响。
多位业内专家告诉中国证券报记者,医疗前沿领域,免疫治疗技术,中国与欧美发达国家差距相对较小。免疫治疗有望成为抗癌市场投资热点。国内企业在普通细胞治疗领域积累了丰富经验,短时间内有望实现规模化应用。
抗肿瘤药物市场空间大
肿瘤是指局部组织细胞异常增生。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能,常呈现出持续性不受机体控制的生长,最终破坏机体各器官的正常功能。
专业从事细胞免疫疗法研究的北京马力喏生物科技有限公司COO严勇朝告诉中国证券报记者,肿瘤具有隐蔽性强及致死率高等特点。随着全球人口不断增长以及老龄化加剧,癌症已成为人类健康的第一杀手。
抗肿瘤药物是全球第一大药物市场。财汇金融大数据终端数据显示,2016年全球用于治疗肿瘤的药物开销为1100亿美元,远高于其他疾病的用药开销;预计2020年将增长至1500亿美元。2010年-2014年,全球抗肿瘤药物市场复合增长率为6.5%。其中,以中国为首的新兴市场复合增长率高达15.5%。美国依然是抗肿瘤药物最大市场,占整个市场近40%份额。2010年-2014年,中国抗肿瘤药物市场高速增长,由430亿元增长至850亿元,复合增长率为14.6%。
严勇朝告诉中国证券报记者,从全球抗肿瘤药物市场销售额的结构来看,单克隆抗体和蛋白酶抑制剂类产品主导抗肿瘤市场,两者占整个抗肿瘤药物市场65%。传统药物由于价格相对低廉,销售额占比较低。国内抗肿瘤药物市场与全球市场相比相对保守。在海外市场,单抗药物主导市场,而国内市场则是传统药物为主,烷化剂类和抗代谢类药物占比超过30%。此外,中国市场植物药占比高,达到19.3%。
据业内人士介绍,CAR-T疗法在细胞免疫领域占据重要地位。相对目前主流的手术、放疗和化疗而言,细胞免疫疗法副作用较小,也是未来肿瘤治疗的重要发展方向。细胞免疫疗法主要包括过继性细胞治疗、免疫调节剂、肿瘤疫苗以及免疫结合点阻断治疗等。在过继性细胞治疗领域,CAR-T疗法对血液系统恶性肿瘤具有优质的靶向性和相对长效的作用。诺华、JUNO、KITE等海外大型药企均涉足CAR-T领域。
兴业证券医药研究员徐佳熹介绍,在部分临床试验中,肿瘤的完全缓解率(CR)高达85%-92%,但这类结果局限于部分肿瘤(如CD19阳性的非实体瘤)。
CAR-T即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。CAR-T疗法的基本原理可以理解为利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。经嵌合抗原受体修饰的T细胞,可以特异性地识别肿瘤相关抗原,使效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞高出一截,并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境并打破宿主免疫耐受状态。
“肿瘤细胞本身具有免疫逃逸机制,天然T细胞难以清晰识别和彻底清除肿瘤细胞。理论上,T淋巴细胞作为人体免疫系统的超级卫士,在肿瘤免疫应答中具有对肿瘤细胞极强的杀伤作用,但人体自身的T细胞在对肿瘤细胞作用时,靶抗原需经过加工处理后才能和靶细胞表面的主要组织相容性复合物作用。不过,肿瘤细胞表面的MHC表达低下,破坏了抗原加工过程,形成免疫逃逸机制,使得肿瘤细胞可以躲避T细胞,并形成免疫耐受状态。”严勇朝告诉中国证券报记者。
徐佳熹称,CAR-T的核心是嵌合抗原受体(CAR),赋予T细胞以HLA非依赖方式识别肿瘤抗原的能力。这使得经过CAR改造的T细胞相对于天然T细胞能够识别更广泛的目标。
上市公司积极布局
海外市场,诺华、Juno和Kite在CAR-T治疗领域处于领先地位,并在商业化CAR-T疗法方面展开激烈竞争。
今年3月,诺华治疗急淋白血病的CAR-T产品CTL019获得FDA首个优先审批资格,并在7月12日获得FDA肿瘤药物专家咨询委员会(ODAC)一致推荐。今年5月,美国FDA为Kite首款CAR-T疗法axicabtagene ciloleucel的生物制剂许可申请颁发了优先审评资格,计划于今年11月底做出批复。
“国内生物制药的技术水平和诺华等国际巨头的差距没有想象中大。CAR-T技术投入成本相对较小,实验技术对于国内企业而言也不存在短板。但在制备工艺方面,国内企业差距较大。制备工艺上的短板成为制约国内CAR-T技术发展的重要因素。”严勇朝告诉中国证券报记者。
A股上市公司方面,海欣股份、香雪制药、中珠控股、康恩贝等公司均与研究机构合作,开展细胞免疫治疗技术研发。2014年3月,国家卫计委在启动重大新药创制科技重大专项2015年度课题申报工作的通知中,明确将PD-1、PD-L1和CTLA-4列为肿瘤免疫重要新靶点。
香雪制药的团队针对以肺癌、肝癌和黑色素瘤为主的恶性实体瘤细胞进行高效靶向杀伤方面研究,达到清除肿瘤的目的。
中珠控股下属控股子公司湖北潜江制药股份有限公司与美国TNI生物技术有限公司签署合作协议,共同开发针对胰腺癌的抗癌药物“中珠1018”的临床前研究。“中珠1018”本质上是一种多肽,能够识别并触发免疫细胞表面的受体从而激活免疫细胞,从而解除癌细胞的免疫抑制效应,属于肿瘤免疫疗法中的抗体疗法一类。“中珠1018”已在美国完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验,Ⅲ期临床试验正待FDA审批。
海欣股份控股子公司海欣生物技术与第二军医大学合作研发的“抗原致敏的人树突状细胞(APDC)”,是中国首个自主研发的获得国家食品药品监督管理局正式批准的、针对晚期大肠癌的治疗性疫苗。
不过,国内市场细胞免疫治疗技术仍未正式临床应用。海欣股份的APDC是针对晚期大肠癌患者的治疗性肿瘤疫苗。该项目于2012年7月获得国家药监局(CFDA)的III期临床试验批件,也是目前唯一由CFDA监管的免疫细胞治疗项目。该项目从2002年开始临床试验,到2012年进入III期临床经历了10年时间。
监管政策有待明确
政策方面,细胞免疫的相关申报条例目前尚未出台,国内CAR-T的研究领域尚未出现以临床运用为目的的临床实验申报。徐佳熹认为,从目前情况看,年末有望正式出台相关的临床实验申报条例。
药物进入临床,要经过IND申请-临床试验-NDA申请-生产许可证-GMP认证等过程。参照目前FDA审批诺华CTL019开展的临床试验等情况,即使进程顺利叠加对创新技术的优先待遇,完成CAR-T细胞上市应用至少需3-4年时间。据此推算,中国首例CAR-T新药面世至少要到2021年。
《自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术管理规范》2009年发布,要求自体免疫细胞技术临床应用必须在三级甲等医院或省级及省级以上专科医院进行,且对自体免疫细胞制剂的制备、产品标准进行了规定。
目前国内按照“第三方医疗技术”由卫计委来监管免疫细胞治疗,而美国是由FDA按照细胞类型的差异进行审批,欧洲则是按技术审批,日本是备案制。细胞免疫治疗技术复杂,种类多、差别大。这对监管部门提出了挑战。
清华大学医学中心细胞治疗研究所所长张明徽指出,免疫细胞治疗是一种复杂的医疗技术,在细胞提取、扩增、回输的每一步都需要严格的质量控制,患者情况不同要采用不同细胞、不同的输注剂量和不同的治疗方案。
来源:中国证券报